坚定信心 勇毅前行******

　　【坚定信心 勇毅前行①】

　　开栏的话

　　海外招商争先恐后、工业企业加班加点、投资兴业你追我赶……随着疫情防控政策的持续优化，全国各地、各行各业已积极行动起来，争分夺秒，要将疫情耽误的时间“抢回来”！

　　我们坚信，有社会主义市场经济体制优势，有超大规模市场需求优势，有产业体系配套完善的供给优势，更重要的是，有党的坚强领导和广大群众的勇毅拼搏，我们一定能够战胜一切困难，一定能够创造出更加辉煌灿烂的明天。

　　听，刚刚闭幕的中央经济工作会议已吹响了振奋人心的号角！

　　从今天起，光明日报开设《坚定信心 勇毅前行》专栏，讲述各地区各行业克服困难、积极作为、开拓创新的故事，让我们一起去感受中国人民一往无前的奋斗精神和中国经济生气蓬勃的活力！

　　山东：千方百计调动市场主体积极性

　　光明日报记者 赵秋丽 李志臣

　　“你们的技改奖补通过审批，已经公示，70万元资金很快就能到位。”12月5日，走访完企业回到办公室，山东省临清市潘庄镇党委委员王鑫看到网上“2022年技术改造设备奖补资金项目”公示的消息，立刻拨通蓝宇轴承有限公司总经理林广福的电话。

　　“缺了金融活水，企业提档升级就是一句空话。”王鑫说，在一次例行走访调研中，蓝宇的林广福提出二期项目建设资金筹措有点困难。王鑫马上联系市工信局、金融办、银行等相关部门，为企业协调申请设备购置贴息贷款。仅用了一个月，蓝宇便申请到2家银行700多万元贷款。补贴后，利息只需缴纳一半，直接节省资金40余万元。企业用这笔资金购置了49台检测仪器、磨床、合套仪等设备用于生产线技术升级改造，占地9800平方米的现代化车间已在建设中。

　　山东强化要素省级统筹，精准高效做好要素供给保障，制定重大项目谋划领域指引，坚持要素跟着项目走，强化要素保障创新，不断完善服务保障机制，千方百计调动市场主体积极性，充分发挥各类要素支撑作用。

　　近日，在山东乐陵市循环经济示范园内，总投资100亿元的齐鲁制药乐陵医药产业园二期项目正在试生产；今年投资2.2亿元新上马的山东安舜高端药物研发生产项目封顶，计划2022年底建成年产100千克核酸类药物生产线，填补我国现代生物医药产业化中的空白地带……“经济的稳中有进，离不开企业的自身创新，更离不开政府服务和政策护航。受益于乐陵的改革创新和首席官服务，我们一期项目建设用了15个月，二期项目用了10个月，今年新上的项目只用了6个月，这样的速度给了我们很大信心。”乐陵市安舜制药相关负责人范长莹说。

　　在烟台黄渤海新区，正上演一场引进大项目的赶超好戏。从聚焦五大主导产业，到抢先布局“三航”产业，再到突破“三绿”产业，该区“招大引强”“求速求质”的步伐步履不停，今年新区累计落户重点项目100多个，总投资突破千亿元，签约项目数量、质量、体量均位居全市第一。

　　在沂蒙老区，临沂费县坚定做好经济工作信心，全力以赴稳经济、促增长，县域经济运行平稳向好，被评为全省12个、全市唯一的民营经济高质量发展先进县。他们建立重点项目督导联系工作机制，实行精准帮扶、强化服务，集中力量帮助协调解决实际困难和问题，推进重点项目快落地、快建设、快投产，力争完成今年工作目标任务。

　　山东各市还积极组织“助企稳单”“海外抢单”活动，为稳经济促发展再添一把火。目前淄博市高青县党政领导带领企业“南征北战”的助企稳单大走访正在全面进行。济南市首批赶赴新加坡招商团已启程，本月下旬还将分别到日本、韩国和欧洲等地开展贸易洽谈活动。日照市全面梳理全市企业外经贸活动的计划和需求，排出单子，搞好发动组织、优化服务，帮助企业“出海”抢订单、拓市场、抓商机。

　　“日前举行的中央经济工作会议指出，要坚持稳字当头、稳中求进。接下来，我们将凝心聚力，深入贯彻落实党的二十大精神，实施传统产业转型升级专项行动，帮助传统企业和中小企业实现数字化转型，促进创新链、人才链、产业链深度融合，为高质量发展提供坚强保障。”山东省省长周乃翔说。

　　辽宁：实干交出新答卷

　　光明日报记者 刘勇 光明日报通讯员 李青坡

　　12月17日，营口港外，晴空万里。随着汽笛的一声鸣响，国内最大的内贸集装箱船“中谷福州”轮在辽港集团营口港首航。该轮作为首条在营口港正式运营的10万吨级集装箱船舶，刷新了营口港内贸最大单船吨位纪录。

　　潮平两岸阔，风正一帆悬。同日，辽宁省委常委会召开扩大会议，传达学习中央经济工作会议精神。会议强调，充分发挥投资、消费、出口的拉动作用，着力扩大有效投资，谋划储备推进一批高质量项目。

　　“这次上海之行，我们不仅更加了解市场动向，还先后与8家知名企业、产业链头部企业洽谈合作项目，收获颇丰！”刚从上海招商归来的沈阳高新区生物医药产业促进办公室团队负责人李春红，忙着对洽谈成果布置落实。“现在要趁热打铁。洽谈时多家企业希望近期到沈阳实地考察，我们要着手安排各项准备工作，加快推进一批大项目、好项目签约落地。”李春红说。

　　以实干展现新作为，靠实干交出新答卷。据了解，从现在起至明年3月，沈阳将广泛开展冬季大招商专项行动，50多个团组将在近期分赴奥地利、德国、日本、韩国等国家以及国内一些重点城市开展精准招商活动，从宏观政策、短板弱项、产业链条中找项目、谋项目，为明年经济发展起好步、开好头奠定基础。

　　广东：只争朝夕促发展

　　光明日报记者 吴春燕 唐一歌

　　12月15日，广东对外宣布，粤港澳三地政府将在广州南沙高规格召开首届粤港澳大湾区全球招商大会，届时将有来自20多个国家及地区的超300家境外企业参加；16日，粤港澳三地将在珠海市联合举办首届粤港澳大湾区服务贸易大会的消息公布；17日，来自家居建材、智能家电、纺织服装等领域的150多家广东省外贸企业负责人共计270人，搭乘南方航空“粤贸全球”包机从广州飞抵迪拜，参加第十三届中国（阿联酋）贸易博览会。据悉，这是今年国内最大的包机参展团。

　　稍早之前的10月、11月，广东商务部门已组织2架“粤贸全球”包机，运送239名相关企业负责人赴马来西亚和新加坡参展，企业个个满载而归。11月中旬正是广州疫情防控的关键当口，赴新加坡参展团的成员曾担心，疫情之下还能如期成行吗？当时，广东省商务厅厅长张劲松回复“风雨无阻”。他表示，一是中央一再要求“双统筹、双胜利”“疫情要防住、经济要稳住、发展要安全”，二是广东落实中央精神多措并举稳外贸，三是企业有迫切需要。有了这三条，还犹豫啥？

　　“粤贸全球”品牌工程是广东“贸易高质量发展”十大工程之一，每年举办逾百场线上线下展会，引导外贸企业积极参展。据介绍，明年广东还将在欧洲、东南亚、南亚等国际市场举办“粤贸全球”展会超100场，带动1万家企业出海抢抓订单。

　　为贯彻落实中央经济工作会议精神，以“敢闯敢试”闻名遐迩的广东进一步打出强信心、促发展“组合拳”，全省上下呈现出一派只争朝夕的火热景象。

　　河南：想民企之所想

　　光明日报记者 王胜昔

　　“免了这200万元保证金，咱干劲更足了，一定把钱用在刀刃上！”12月17日，刚放下电话的河南省安阳市汤阴县畅通公路工程有限公司负责人王玉树兴奋异常，他说，公司前期中标的项目资金投入比较大，拥有稳定的现金流是民营企业生存发展的底气。这次获得减免履约保证金的支持，极大减轻了企业负担，企业可以更好地把有效资金用在项目建设的刀刃上。

　　中央经济工作会议后，河南以“想企业之所想、急企业之所急”的时不我待思想，根据各地不同情况因地制宜出台政策，引领扶持民营经济快速发展。

　　新郑市结合实际出台《新郑市稳经济促增长政策措施30条》，严格落实增值税留抵退税、企业税费减征等系列优惠政策，切实用真金白银解企业燃眉之急。对受疫情影响暂时出现生产经营困难的小微企业和个体工商户，全面落实用水、用电、用气“欠费不停供”政策，承租国有资产类经营用房的免收3个月房租、减半收取12个月房租。

　　18日，平顶山市商务局外贸科科长王斐说，该市商务部门在年底窗口期对各县（市、区）及重点企业进出口动态及时掌握，从开拓市场、加大融资等8个方面助力外贸企业发展壮大，落实各类稳外贸优惠措施，以政策红利帮助企业降低成本、提振信心。

　　目前，河南各地八仙过海，纷纷行动起来：郑州市不少市场接力行动，为商户减免房租，帮他们尽快复工复产；焦作市建立政企“亲清面对面”长效服务机制，协调解决企业发展难题，营造良好助企惠企氛围……隆冬时节的中原大地，助企纾困的政策持续发力，保市场主体、护民营经济。

　　近年来，民营企业贡献了河南省五成以上的生产总值、近九成的税收收入和八成以上的新增就业；截至12月8日，河南市场主体总量首次达“1000万+”，其中个体工商户占比近七成，带动近3000万人就业。民营经济成为河南经济增长的强大引擎、创新转型的中坚力量，改善民生的重要支撑。

　　《光明日报》（ 2022年12月19日 01版）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.